地红霉素
地红霉素为大环内酯类抗生素，为红霉胺的前体药物，其作用机理是通过与敏感微生物的50S核糖体亚基结合，从而抑制细菌蛋白质合成。地红霉素部分在肝脏中代谢。大环内酯类抗生素都通过细胞色素P450微粒体酶系统产生去甲基化作用。地红霉素的代谢产物erythromycylamine具有相同的活性。本品主要由粪便与胆汁排泄，只有少量成分经尿排泄。代谢物随着服用方法的不同而不同。本品在体内能维持较长时间的高浓度。
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概述
中文别名：
地红霉素
药物别名
Nortron
英文名称
Dirithromycin(DRM)
药品类别
大环内酯类抗生素
制剂与规格
片剂：0.25g；0.5g
适用症
适用于12岁以上患者，用于治疗下列敏感菌引起的轻、中度感染：
慢性支气管炎急性发作：由流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌引起。
急性支气管炎：由卡他莫拉菌、肺炎链球菌引起的。社区获得性肺炎：由嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎链球菌引起。
单纯性皮肤和软组织感染：由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌体）、化脓性链球菌引起的。
用法用量
口服：500mg，每日1次，连续使用5～10d。轻至中度肝、胆或肾损伤病人不必调整剂量。应与食物同服或饭后一小时内服用，不得分割、压碎、咀嚼。
感染（轻、中度）剂量、服药次数、疗程：
慢性支气管炎急性发作：每次g（二片），一天一次，5-7日
急性支气管炎：每次g（二片），一天一次，7日
社区获得性肺炎：每次g（二片），一天一次，14日
咽炎和扁桃体炎：每次g（二片），一天一次，10日
单纯性皮肤和软组织感染：每次g（二片），一天一次，5-7日
功用作用
本品为口服有效的具有14元内酯环的大环内酯类抗生素。本品对临床分离出的革兰阳性菌，体外抑菌活性类似于红霉素、罗红霉素、阿齐红霉素，但弱于克拉红霉素。对肠球菌属的敏感性在各个研究中变化不等，但一般对肠球菌耐药。敏感的革兰阴性菌包括幽门螺杆菌及空肠螺杆菌、卡他莫拉菌、鲍特菌属（百日咳杆菌和副百日咳杆菌及某些奈瑟菌属，如淋球菌）。本品进入人体后主要聚集在中性粒细胞中，接触120min后本品在细胞内外浓度的比值达34.5。敏感菌引起的扁桃体炎、咽炎、下呼吸道及皮肤和软组织感染。
药理毒理
本品为口服有效的具有14元内酯环的大环内酯类抗生素。本品对临床分离出的革兰阳性菌，体外抑菌活性类似于红霉素、罗红霉素、阿齐红霉素，但弱于克拉红霉素。对肠球菌属的敏感性在各个研究中变化不等，但一般对肠球菌耐药。敏感的革兰阴性菌包括幽门螺杆菌及空肠螺杆菌、卡他莫拉菌、鲍特菌属（百日咳杆菌和副百日咳杆菌及某些奈瑟菌属，如淋球菌）。本品进入人体后主要聚集在中性粒细胞中，接触120min后本品在细胞内外浓度的比值达34.5。
药理
本品具有类似于红霉素的抗菌谱。对大多数革兰氏阳性杆菌，本品的活性(MICs=0.3～2μg／ml)低于红霉素2～4倍。对百日咳杆菌，本品的活性强于红霉素4倍。在导管引起的大鼠粪链球菌性心内膜炎模型中，用20mg/kg经10天后本品的保护作用大于红霉素。
对在肿瘤病人中得到的334种G+分离菌的体外研究中，地红霉素的药效和抗菌谱与红毒素相似。地红霉素能有效地对抗β型溶血性链球菌(β-hemolyticstreptococci)和肺炎链球菌，(Streptoscuspneumoniae)。对青霉素和甲氧苯青霉素敏感的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、芽孢杆菌(Bacillusspp．)、单核细胞增生李斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)和ClostridiumJeikeium部分地有效。对红霉素抗药的细菌对地红霉素也同样抗药。
地红霉素与红霉素不仅有相似的体外抗微生物活性，而且还有更高的体内活性。
地红霉素对α和β溶血性链球菌、肠球菌的MIC50为0.39～0.78μg/ml，MIC90≤1.56μg/ml，对凝固酶阳性和阴性的葡萄球菌也有相似的MIC值。抗甲氧苯青霉素的菌株对本品敏感。
本品的体外抗葡萄球菌活性相似于或小于红霉素。地红霉素在小于／等于0.03～0.12μg/ml时就能抑制化脓链球菌(Streptococcuspyogenes)和肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)。B族链球菌在相同的浓度时也被抑制．肺炎链球菌和李斯特菌属(Listeria)在0.12和0.5μg/ml时分别受到抑制。抗红霉素的A族链球菌、李斯特氏菌和肠球菌对地红霉素也有抗药性。对红霉素敏感和抗药的葡萄球菌，MIC90是0.5μg／ml和8μg／ml。本品并不抑制需氧G+菌。
一般来讲，地红霉素活性比红霉素大2～4倍。地红霉素对葡萄球菌和链球菌的活性不因人血清的加入而降低。本类大环内酯类药在pH8.0比6.0时活性大1～4倍。地红霉素对金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus553)有抑菌性而且对流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae1435)有缓慢的杀菌作用。
药代动力学
小鼠、大鼠、狗、猴和狒狒一次给药或多次给药，与红霉素相比，本品均显示血药峰值较低，但持续时间较长。本品的终末消除半衰期为16～56小时，红霉素为1～2小时。本品从血清中缓慢消除与它的缓慢肾排泄有关。在所有动物的呼吸道和泌尿生殖道中测出有高浓度的本品。大鼠一次静注本品的碳-14标记物10mg/kg，4天后剂量的60％排泄于粪中，15％于尿中，约20％在体中检得。由于本品的这种蓄积作用，靶组织得到了比红霉素高的给药量。本品迅速分布于所有组织，组织峰值浓度在5～10小时达到，继而以＞2小时的终末半衰期降低。与在血清中类似。一次给药后≥24小时和多次给药一天后，发现本品的组织浓度都在MIC以上。在一天1次口服250或500mg连服多日后，稳态组织浓度为＞1μg/g，而红霉素在给药后3～5小时测得的组织浓度低，在24小时，未测出有活性。本品和其主要代谢物erythromycylamine在组织中具有相似活性；据认为本品在组织中是转变成代谢物，然后代谢物缓缓重分布于血浆。
本品在酸性条件下以及在体内缓慢水解成主要活性代谢物erythromycylamine，后者具有类似于其母体物的抗菌活性谱。另一代激产物是decladinosyl-erythomycylamine。
在对20名健康志愿者的研究中(500mg，口服，一天一次，共7天)，药物的血清和唾液中的浓度较低，粪便中浓度较高。该化合物，影响口腔和小肠的微生物群。
本品在组织中有长时间的较高的浓度。服后，一般在1～4小时内达到峰血清浓度。同时，其代谢产物erythromycylamine也报告有较高的浓度。
本品目前正用于成年人的咽炎、皮肤和软组织感染，肺炎和气管炎。到目前为止，还没有在婴儿和儿童身上进行研究。
吸收
口服后本品被迅速吸收，通过非酶水解转化成生物活性物质红霉胺，其绝对生物利用度约10%。健康志愿者（19-59岁，单剂量：500mg；多剂量：500mg/天，10天）药代动力学参数如下：分布：红霉胺迅速、广泛分布到组织中，其细胞内浓度高于组织浓度，而组织浓度又明显高于血浆浓度。其蛋白结合率为15-30%，平均表观分布体积（VDSS）为800L（540-1041L）。红霉胺的稳态组织浓度（500mg/次，一天一次）代谢和排泄：红霉胺几乎不经肝脏代谢，81-97%的药物由胆汁途径消除，约2%的药物由肾脏消除。肾功能正常的患者，其平均血浆半衰期约8小时，平均消除半衰期约44小时，平均表观清除率约23L/h。食物的影响：本品可与食物同服或饭后1小时内服用。研究表明饭前1小时服用，其Cmax下降33%，AUC下降31%。食物中脂肪的高低对生物利用度几乎没有影响。
药物相互作用
由于大环内酯抗生素能与糖蛋白广泛地结合，故能与糖蛋白结合的其他药物可导致地红霉素自由浓度升高。另外，地红霉素能加快茶碱的消除，而使得稳定的茶碱血药浓度降低18％，峰浓度降低26％。
特非那定：本品不影响特非那定代谢，体外试验证明两药物不发生相互使用，而与红霉素存在相互作用。茶碱：一般情况下，正服用茶碱的患者接受本品治疗，不必调整茶碱剂量或监测血药浓度。需维持较高的茶碱血药浓度时，应检测血药浓度，并对剂量进行适当调整。抗酸药或H2受体拮抗剂：服用抗酸药或H2受体拮抗剂后，立即口服本品可增加地红霉素的吸收。红霉素的相互作用尚不清楚，因此，联合用药时应慎重。
注意事项
不良反应
本品不良反应较少，主要为腹痛、头痛、恶心、腹泻、呕吐、消化不良等。
3299例患者口服本品（500mg/天）7-14天，没有发现与毒性有关的死亡或致残。2.6%患者因不良反应终止用药，其中1%是因恶心和腹痛终止用药。另一临床试验（口服本品500mg/天，疗程5天）结果表明，有3.8%患者因不良反应终止用药，其中1.6%的患者是因恶心和腹痛终止用药。与本品治疗有关的不良反应如下：头痛（7.7%）、腹痛（7.1%）、腹泻（6.7%）、恶心（5.9%）、消化不良（2.6%）、眩晕/头晕（2.1%）、皮疹（1.4%）、呕吐（1.1%）等。
已有报道，实际上使用所有的广谱抗生素（包括地红霉素），都会产生伪膜性结肠炎。因此，若使用抗生素的患者发生腹泻，考虑到这种诊断是重要的，这种结肠炎的程度从轻度至危及生命，程度不同。对于轻度伪膜性结肠炎病例，通常仅仅是停药就能奏效，对于中度至严重病例，就应采取适当的治疗措施。
禁忌
禁用于对地红霉素、红霉素和其他大环内酯抗生素严重过敏的患者。不应用于可疑或潜在菌血症患者（因其不能提供有效的药物浓度达到治疗部位）。
肝功能不全用药
轻度肝损伤患者，其平均Cmax、AUC和分布体积随时服药次数的增多而略有增加，但不必调整剂量。
肾功能不全者用药
其平均Cmax、AUC随肌肝清除率的降低而趋于升高，但肾脏损伤（包括透析）患者不必调整剂量。孕妇及哺乳期妇女用药
本品对生育力和胎儿均无损害。对小鼠进行生殖研究，剂量高达人用量的8倍。结果表明本品可使胎儿体重显著降低。然而，对孕妇尚无适当的、很好的对照临床研究。因此孕妇使用本品应权衡利弊。
分娩：对分娩的影响尚无清楚。
哺乳期：哺乳妇女母乳中是否含本品尚不清楚，但在母乳中发现了其它磊环内酯抗生素，并且啮齿类动物母乳中也含本品，因此哺乳期妇女应慎用。
儿童用药
12岁以下儿童使用本品的安全性和有效性，尚未确立。
老年用药
平均Cmax、AUC随年龄的增加。
药物过量
过量服用本品后发生的毒性综合征包括：恶心、呕吐、腹痛、腹泻。强制性利尿、腹膜透析、血液透析没有被证实对地红霉素的过量服用有好处，对慢性肾功能患者进行血液透析不能有效加速红霉胺的清除。
关联病症
轻度感染、中度感染、慢性支气管炎、急性发作流感、嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌、急性支气管炎、由卡他莫拉菌、社区获得性肺炎、嗜肺军团菌肺炎、支原体肺炎、链球菌咽炎、扁桃体炎、化脓性链球菌、单纯性皮肤软组织感染、金黄色葡萄球菌、甲氧西林敏感菌、体化脓性链球菌。
参看
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